2023年3月3日，中国国家药品监督管理局（NMPA）发布的最新批件显示，江苏恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗（艾瑞利®）已于2月28日获批上市，用于联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。阿得贝利单抗成为我国首个获批小细胞肺癌适应症的自主研发PD-L1抑制剂，打破了进口PD-L1抑制剂在这一领域的垄断地位，为广大患者带来全新治疗选择的同时再次力证了我国自主研发创新药物的雄厚实力。 此次阿得贝利单抗一线治疗适应症的获批是基于吉林省肿瘤医院程颖教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授共同牵头开展的一项多中心、随机、安慰剂对照的III期研究——CAPSTONE-1的成功。该研究提示，相较于对照组，阿得贝利单抗联合化疗显著改善患者的总生存期（mOS: 15.3个月vs 12.8个月），降低死亡风险达28%，2年生存率达31.3%（vs 化疗17.2%），且具有良好的安全性，≥3级的irAE发生率均不超过1.8%。这一出色成果也于2022年5月发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志，获得国内外学界的广泛认可。 下面让我们分别从阿得贝利单抗的结构优势、临床疗效以及治疗版图的拓展方面来进一步了解这一中国创新药的风采。 精挑细琢 全新一代 匠心精神助力安全有效
ES-SCLC作为高侵袭性的恶性肿瘤，因其易转移、易耐药，长期以来困扰着广大医务工作者，也给患者带来了沉重的疾病负担。随着免疫时代的到来，多款免疫检查点抑制剂的出现为ES-SCLC带来改变治疗格局的曙光。在此背景下，阿得贝利单抗作为首个我国自主研发的获批ES-SCLC适应症的PD-L1抑制剂，其具有良好的有效性和安全性，为中国SCLC患者带来的更加可及的治疗选择。寻根溯源，这一切成果的取得都离不开其全新的抗体研发理念，使得阿得贝利单抗与已上市PD-L1抑制剂相比，具有独特的抗体选择、分子结构设计以及出色的药理特性。
既往已上市PD-L1抑制剂的抗体在筛选时，考虑PD-L1表达在肿瘤细胞表面，除了阻断PD-L1/PD-1通路，恢复T细胞识别杀伤肿瘤的作用，同时会保留抗体Fc段与FcγR结合的能力，从而利用抗体Fc段的效应功能进一步杀伤肿瘤细胞。avelumab等PD-L1抑制剂保留了Fc段效应功能，但并没有进一步提高疗效，反而增加了副作用的发生[1]。随着对免疫检查点抑制剂研究的深入，研究者发现PD-L1不仅仅表达在肿瘤细胞上，在巨噬细胞、树突细胞、T细胞等免疫细胞表面皆有表达[2-3]，抑制PD-L1/PD-1通路的单克隆抗体，应该更加专注于阻断这一信号通路，恢复免疫细胞功能，避免对非靶细胞的杀伤作用，选择天然低Fc效应功能的抗体类型或Fc效应功能进行沉默改造，就显得尤为重要[4]。
阿得贝利单抗不同于已经上市的PD-L1抑制剂，其选择了与FcγR结合能力较弱的IgG4抗体类型。IgG4型抗体本身无补体依赖的细胞毒性作用（CDC），同时阿得贝利单抗进一步通过Fc段234A/235A定点突变改造，进一步降低了和免疫效应细胞表面FcγR结合的能力，从而消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），同时也降低了抗体依赖性细胞因子释放（ADCR）效应，抗体功能更加纯净。此外，其Fab段采用S228P突变改造，避免lgG4抗体的Fab臂交换，抗体更加稳定。
从分子结构角度看，相比于既往上市的PD-L1抗体，阿得贝利单抗具有独特的与PD-L1的结合表位，其结合的角度更加居中，结合区域与结合面积更接近天然配体PD-1。同时阿得贝利单抗与PD-L1结合的解离常数Kd值仅为0.27*10-10nmol/L，亲和力相较于已上市的PD-L1抗体更强[5]。
临床前研究提示阿得贝利单抗刺激T细胞释放IFN-γ的EC50值更低，激活DC细胞和T细胞能力更强，具有良好的抗瘤活性。从抗体选择和抗体改造上看，阿得贝利单抗的研发理念是要追求疗效和安全性双优+的研发思路，这一研发理念也代表着我国创新药研发的一个新的进步。因此，全新的结构修饰与优化让阿得贝利单抗成为免疫治疗时代中，治疗ES-SCLC的一个疗效出色、安全性高的全新一代选择。
利久长安 勇立潮头 小细胞肺癌治疗开启新时代
免疫治疗的开拓之路从不是一帆风顺的，ES-SCLC更是如此。在荆棘遍布的探索之路上，多项研究含恨折戟，为ES-SCLC的治疗前景蒙上一层迷雾。直至IMpower133和CASPIAN研究的成功才建立了ES-SCLC一线治疗的新标准。然而，这两项研究纳入中国患者数量有限，针对我国患者的研究数据仍旧缺乏，因此，验证免疫治疗在我国小细胞肺癌患者中的价值，开拓ES-SCLC治疗“中国方案”成为了迫在眉睫的任务。
在此背景下，吉林省肿瘤医院程颖教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授共同牵头开展的CAPSTONE-1研究取得突破性成果，并以口头报告的形式隆重亮相2022年AACR大会，后又在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》[5]。值得一提的是，本项研究是首个中国自主研发的PD-L1单抗在广泛期小细胞肺癌的III期临床研究，纳入全国47家医院的462例中国患者。研究结果表明，阿得贝利单抗联合化疗显著延长患者的中位OS（15.3个月vs. 12.8个月），降低28%的死亡风险，2年OS率达31.3%（化疗组17.2%）。
图1 OS生存曲线
此外，由于ES-SCLC患者二线治疗选择有限且获益难以令人满意，因此提升患者一线治疗的PFS对于延缓疾病进展意义重大。在CAPSTONE-1研究中，联合治疗组中位PFS为5.8个月，显著降低33%的疾病进展或死亡风险，1年的PFS率为19.7%，是对照组5.9%的3倍多，更加展现了阿得贝利单抗稳健持久的肿瘤控制作用。客观缓解率（ORR）作为肿瘤评价方面的重要指标，联合治疗组也取得了令人欣慰的数据，ORR达70.4%，较化疗组相比具有明显优势。
图2 PFS生存曲线
安全性方面，阿得贝利单抗联合化疗组免疫相关不良反应（irAEs）事件发生率为27.8%，相比对照组仅提升10.6%，对于临床医生最为关注的3级以上irAE，联合治疗组发生率均不超过1.8%，且联合治疗组中因不良反应（AE）导致停药和死亡的发生率仅为5.2%和0.9%，总体安全性良好易于管理。这不仅减轻了医生用药时的后顾之忧，而且降低了患者的治疗心理压力。
图3 阿得贝利单抗联合化疗不良反应表格
广泛覆盖 全面布局 阿得贝利单抗前路大有可为
阿得贝利单抗在ES-SCLC领域取得的成绩，领域内专家学者有目共睹，不仅为诸多患者带来了更长久的生存获益，也夯实了其在ES-SCLC中的一线标准治疗地位。在ES-SCLC领域以外，阿得贝利单抗正在向着更广泛人群覆盖、更全面治疗布局、更强效患者获益的方向接续探索着。
目前，据统计数据显示，阿得贝利单抗正在进行的肺癌领域III期临床研究有两项。其一是由程颖教授牵头开展的针对局限期无法行手术根治的小细胞肺癌患者的SHR-1316-III-302研究，对比了阿得贝利单抗+化疗联合胸部放疗与安慰剂+化疗联合放疗的疗效。该研究设计上采用了两阶段设计，分别为安全性导入期和III期随机对照试验阶段。第一阶段导入期的研究结果经安全监测委员会（SMC）评估后得到确认，免疫治疗联合胸部放疗并没有增加额外的毒性，因此第二阶段III期随机对照研究正在如火如荼进行中。
第二项研究为由吴一龙教授牵头开展的SHR-1316-III-303研究，旨在探索阿得贝利单抗在非小细胞肺癌（NSCLC）围术期的应用。本项研究同样经过严格设计，分为IB期先导阶段和III期随机对照阶段。其中，IB期结果显示阿得贝利单抗联合化疗新辅助治疗主要病理缓解（MPR）率达55.9%，PD-L1阳性患者MPR为57.7%，PD-L1阴性患者MPR也能达到36.4%。出色的结果所释放的积极信号也为后续研究奠定良好基础，目前III期研究也在火热开展中。
砥砺前行，再谱新篇，相信随着未来两项大型III期研究结果的公布，阿得贝利单抗将不仅为更多中国肺癌患者提供更好的选择，而且为《“健康中国2030”规划纲要》所提出的肿瘤患者5年生存率提升15%的目标贡献一份力量。
结语
回顾中国医药发展的历史，从跟跑、并跑再到领跑，我们见证了中国医药事业的发展、民族医药企业的崛起和中国研究者的智慧。此次阿得贝利单抗联合依托泊苷和顺铂获批ES-SCLC的一线治疗适应症，充分彰显了我国学者、原研药物、临床研究稳步前进的实力，并将引领中国小细胞肺癌免疫治疗的发展。
参考文献：
1、Christoph Goletz, et al. Frontiers in Immunology,2018.01614
2、Nguyen LT, Ohashi PS. Nat Rev Immunol. 2015 Jan;15(1):45-56.
3、Peng Q, et al., Nat Commun. 2020 Sep 24;11(1):4835.
4、Liu R, et al. Antibodies (Basel). 2020 Nov 17;9(4):64.
5、Wang J, Zhou C, Yao W, et al. The Lancet Oncology, 2022 Jun;23(6):739-747
